Cell：阐述阿尔茨海默病新机制：大脑“清洁工”能量不足，无法清除蛋白斑

阿尔茨海默患（AD）的推断出至今已过去了一个多世纪，但仍然是一个不能防范，用药或皮肤患的营养不良。基因及生态系统被认为是引发该患的不可或缺因素。其中都会，髓系蛋白2中都会表达系统都会蛋白（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默患密切相关的基因。近来，华盛顿大学该学院的一项另行学术研究断定，TREM2的近期变异都会导致脑干中都会的免疫蛋白——小中都会空蛋白总能量赤字。当这些蛋白在总能量侵吞情况工作时，它们不能有效地清除复合物环纹的积累，因而不能保障小脑不受复合物环纹的烧伤。β-淀粉样复合物是一种胶状复合物，它是小脑在行使正常功能性时产生的一种甲苯。如果这些复合物质未有被迅速清除，聚集演化成环纹块，它就都会烧伤附近的小脑。β-淀粉样复合物环纹块是阿尔茨海默患的主要生化特征之一。该学术研究的资深译者Marco Colonna教授却说，“每个人都有一些复合物环纹，但这些小中都会空蛋白的社区活动能冲击环纹块对小脑的烧伤程度。”如果小胶蛋白功能性障碍，脑干就都会加速神经退化的过程。如果这些蛋白功能性愈来愈强劲，脑干就可以延迟这个过程。”这项学术研究结果断定，如果能让小中都会空蛋白保持总能量充沛，那么我们就都能减少神经烧伤，预先阻挡老年痴呆症患人经历思维衰退。这项学术研究发表在8月10日的Cell学术刊物上。页面来源：Cell总能量侵吞的小中都会空蛋白自噬被抑制小中都会空蛋白是脑干中都会的清洁工，它们复活并损害死亡者的蛋白，微生物和分子大块。Colonna和他的老友之前的学术研究不太可能断定，正常的小中都会空蛋白都能围住复合物环纹，遏制烧伤区域。然而，考虑到TREM2的动物模型的小中都会空蛋白不能收尾这些功能性，它们都会任由复合物环纹愈来愈广泛地扩散并烧伤小脑。为了确认为何带上某种TREM2变异的小中都会空蛋白不能收尾自己的职责，Colonna、博士后学术研究其他部门Tyler Ulland和研究生Wilbur Song及老友们构建了易产生淀粉样环纹和敲除TREM2的动物模型。当学术研究其他部门在敬微镜下掩蔽小中都会空蛋白时，他们推断出这些蛋白内产生了大量的自噬囊出水（autophagic vesicles），这些自噬过分出名的小中都会空蛋白刚刚消化自身的复合物质。结合代谢组学和RNA高通量，学术研究其他部门推断出这种过分自噬与mTOR信号路中缺陷有关，而mTOR信号路中能冲击ATP准确度和生物合成唯一可，这意味着小中都会空蛋白的总能量储备就此耗尽。接下来，学术研究其他部门掩蔽了带上了近期TREM2变异的老年痴呆症患人调查结果的小中都会空蛋白。这些蛋白的自噬系统正因如此被不必要抑制。在AD模型动物模型（5XFAD）中都会，缺失TREM2都会使自噬过分出名。页面来源：Cell为小中都会空蛋白供能，直至其复活功能性学术研究其他部门推测，如果TREM2考虑到导致了总能量供给，那么为小中都会空蛋白提供额外的总能量确实能都会直至它们的工作并能。学术研究其他部门用一种总能量丰富的衍生物——Cyclocreatine执行动物模型小中都会空蛋白，果然推断出这些小中都会空蛋白重另行围住了淀粉样复合物环纹块。为了验证这种衍生物是否能减少细胞培养脑干的烧伤，学术研究其他部门给敲除TREM2的动物模型进食了6个月的Cyclocreatine或口服。结果推断出，在进食Cyclocreatine的动物模型的脑干中都会，小中都会空蛋白围住复合物环纹，小脑烧伤敬着减少。Ulland却说：“如果你说明小中都会空蛋白的代谢并能，你可以减少很多烧伤。这断定，小中都会空蛋白必须完全良好才能执行这些对小脑的危害。”总能量说明（+cyclocr）可以保障Trem敲除的AD模型动物模型的小脑。（蓝色：淀粉样复合物环纹。红色：小中都会空蛋白）页面来源：Cell找出具有类似于Cyclocreatine功能性的物质Cyclocreatine和它的类似于物抗坏血酸（creatine）被作为水和说明剂出售来增肌。然而，这些衍生物与心脏患、肾脏营养不良和代谢缺陷有关。学术研究其他部门不太可能开始评估其他都能支持总能量代谢，同时又没Cyclocreatine副依赖性的衍生物。Colonna却说：“我们强烈反对去商店为你的子女或祖子女购买Cyclocreatine。服用Cyclocreatine，特别是近十年服用，都会有相当情况严重的安全性。”TREM2是小中都会空蛋白上的一种表面蛋白，它的变异增加了患老年痴呆症的安全性，这断定功能性齐全的小中都会空蛋白在脑干抵御营养不良的并能中都会起着不可或缺依赖性。Colonna却说：“我们刚刚想要确认能否让小中都会空蛋白过过分出名从而使它们的功能性比正常情况愈来愈强劲。如果只能直至正常功能性，那么小中都会空蛋白用药只都会对那些小中都会空蛋白存在缺陷的人有用。但是如果能使小中都会空蛋白不必要出名，这种疗法确实对每个人都有用。这是一种引人注目的愈来愈进一步。”原始出处;Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang, et al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell. 10 August 2017.