Acta Neuropathologica: MAP激酶p38γ增高tau介导的晚期记忆缺陷

阿尔茨海默疾（AD）是最常见的脑癌，其特征是细胞外斑块含有淀粉样亚基β（Aβ）和由脑部元tau亚基包含的细胞内举例来说。尽管我们对疾疾功用的理解激增，但是通过靶向Aβ或其从淀粉样样前本体亚基（APP）里精炼来疗法AD的方法在大型的测试里并未明显的诱因。因此，最近对疾疾功用和疗法发展的冒险主要集里在tau。AD的各个方面可以在脑部元里理解有机体APP的小鼠数学模型里进行构建。APP饲料小鼠乏善可陈为淀粉样斑块的神经性沉积。

我们以前早就证明，核糖体特异性tau丝氨酸可以抑制淀粉样亚基β（Aβ）可借的口服信号。大脑后有性生殖原激活亚基（MAP）丝氨酸p38γ介导了苏氨酸-205（T205）上tau的核糖体特异性丝氨酸。采用基因疗法的方法，我们利用这种脑部管控功用来加强两种Aβ相反的AD小鼠数学模型在中期清醒纠正之前的清醒。tau里靶向T205的大脑后丝氨酸p38γ活性的上升降低了有症状的Aβ诱发的AD数学模型的清醒纠正。用野生型人tau或丝氨酸纠正tau T205A进行的重新组建测试指出，T205省略对于p38γ的沿河效应至关重要，p38γ可以防止APP饲料小鼠的清醒精神上。此外，对小鼠Mapt基因里T205密码子的序列撰稿指出，内源性tau里的单侧多肽对APP饲料AD小鼠的清醒纠正具有关键性的调节作用。在理解非致疾性tau的tau饲料小鼠数学模型里，通过基因p38γ纠正去除p38γ活性的管控作用，使tau具有口服，并导致有机体Aβ纠正时清醒功用损伤。因此，我们认为，调节脑部元p38γ的活性是一种内在的tau相反性疗法方法，可以进一步提高中期脑癌患者的损伤认知。

方法：从神经节组织里分离大脑本体的方法除此以外。恰当地说，采用先行冷凝的匀浆器在30 mg 组织/毫升的冰镇蔗糖亚基酶里均匀化。通过离心（1400g，10min，4°C）清除匀浆后，将微粒再度微粒在蔗糖亚基酶里并旋即离心（1400g，10 min，4°C）。合并上清液，旋即离心，并在4°C下在13800 g下旋转上清液（总脑匀浆）10分钟。将微粒再度微粒在蔗糖亚基酶里，分层并在4°下以45000g离心45分钟。将Pellet再度微粒在5%的Ficoll里，在13%的Ficoll上分层，在4°C下以45000g下离心45分钟。整理界面（大脑本体），在5%的Ficoll里稀释，45°C下离心，整理上清液（非大脑）并在pH8亚基酶里干净沉淀并再度微粒在pH8亚基酶里，从而包含稀的大脑本体裂解物。在制备用于亚基质印迹的样品之前，测量不同组分的亚基质ppm。

综上所述，我们的深入研究结果指出，通过大脑后丝氨酸p38γ靶向核糖体特异性tau丝氨酸是一种潜在的疗法方法，可减轻现有Aβ可借的AD小鼠数学模型的清醒精神上。通过基因疗法载本体上升p38γ的活性是安全的，并且并未促进tau疾理学改变，包括在高tau水平才会。最后，我们发现p38γ在不足高Aβ水平的才会限制了tau相反性清醒损伤，支持p38γ对tau口服的直接影响。

Ittner, A., Asih, P.R., Tan, A.R.P. et al. Reduction of advanced tau-mediated memory deficits by the MAP kinase p38γ. Acta Neuropathol 140, 279–294 (2020).